さて、ナノ粒子の生体影響（毒性）については、吸入したときに起こる気道炎症が代表的な問題の一つです。その毒性発現と、NLRP-inflammasomeとの関わりがよく調べられていたことを、私は昨年（2013年、恥ずかしながら）初めて知りました。
微小粒子・ナノ粒子を吸入したときに起こることを理解する上で、ここは重要な現象であると思います。
国際毒性学会参加・発表の記録として、ナノ粒子による気道炎症と自然免疫との関わりや、メカニズム解析の一端になっている研究報告を、いくつか並べておきたいと思います。
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＜ナノ粒子とinflammasome＞
●Inflammasome sensing of asbestos and silica (Dostert et al. Science 2008)
アスベスト吸入による気道への好中球浸潤が、Nalp3依存的であることを報告した論文。活性酸素種の発生がNalp3 inflammasomeの活性化に必要である（thioderoxinのノックダウンにより活性型IL-1bの分泌が亢進する）ことも報告。
●The Nalp3 inflammasome is essential for the development of silicosis (Cassel et al. PNAS 2008)
結晶シリカ粒子の吸入による肺線維化(silicosis)促進、ならびにマクロファージにおけるCaspase-1の活性化やIL-1βおよびIL-18の産生が、Nalp3依存性であることを報告した論文。細胞内Kイオンの流出と活性酸素種の発生が、Nalp3 inflammasomeの活性化に必要である（高KCl培地やNADPH oxidaseの阻害により、IL-1β分泌やcaspase-1活性化が抑制される）ことも報告。
◎Double-walled carbon nanotubes trigger IL-1β release in human monocytes through Nlrp3 inflammasome activation (Meunier et al. Nanomedicine 2012)
二層カーボンナノチューブ(CNT)による単球でのinflammasome活性化には、CNTの細胞内取り込みと細胞内Kイオンの流出、ライソゾームの酸性化（不安定化）、cathepsin Bの活性化が必要であるが、活性酸素種の産生には依存しないことを報告した論文。
◎Induction of inflammasome-dependent pyroptosis by carbon black nanoparticles (Reisetter et al. JBC 2011)
カーボンブラックナノ粒子によるマクロファージ細胞死が、caspase-1活性化（inflammasomeの活性化に必須）に依存的なpyroptosisであることを報告した論文。ヒト細胞の初代培養の実験系を用いて、Caspase 1阻害剤(YVAD)およびpyroptosis阻害剤(glycine)による保護作用も報告している。
●Particle length-dependent titanium dioxide nanomaterials toxicity and bioactivity (Hamilton et al. P&FT 2009)
TiO2 nano-sphereとTiO2 nanobeltとの比較。長さ15μmほどのnanobelt (fibre-shaped TiO2 nanomaterial)が、BALF中マクロファージの顕著なinflammasomeの活性化と、IL-1βおよびIL-18産生亢進を起こすことを報告した論文。これらがcathepsin Bに依存的であることも報告。
◎Functionalization of carbon nanoparticles modulates inflammatory cell recruitment and NLRP3 inflammasome activation (Yang et al. Small 2013)
カーボンナノチューブによるinflammasome活性化は、表面の物理化学的性状に依存することを報告した論文。（フルテキスト未確認）
●Silica induces NLRP3 inflammasome activation in human lung epithelial cells (Peeters et al. P&FT 2013)
結晶シリカ粒子による気道上皮細胞（培養系）からのbFGF発現が、NLPR3依存的であることを報告した論文。Inflammasomeの活性化が、シリカ粒子の表面修飾により抑制されることも報告。
★Long, needle-like carbon nanotubes and asbestos activate the NLRP3 inflammasome through a similar mechanism (Palomäki et al. ACS Nano 2011)
CNTやアスベストによるinflammasomeの活性化が、活性酸素種産生、cathepsin B活性、P2X7受容体、Src and Srk tyrosine kinasesに依存的であることを示した論文。
◎Innate immune responses to nanoparticle exposure in the lung (Thompson et al. J Environ Immunol Toxicol 2013)
総説。“喘息時の気道リモデリングに及ぼすナノ粒子の作用”と題してまとめられたFigure 1が分かりやすい。
◎Inflammation and gene expression in the rat lung after instillation of silica nanoparticles: effect of size, dispersion medium and particle surface charge (Brown et al. Toxicol Lett 2014)
これは重要そう。後ほど説明追記します。
●The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases (Davis et al. Ann Rev Immunol 2011)
Inflammasomeに関する総説。(NLRP3, ASC, pro-caspase-1 ==> inflammasome ==> active caspase-1 ==> IL-1b, IL-18, IL-33, HMGB1, bFGF...)
＜ナノ粒子の経気道投与と自然免疫＞
●Requirement of tumour necrosis factor for development of silica-induced pulmonary fibrosis (Piguet et al. Nature 1990)
シリカ粒子による肺線維化の誘導が、TNF依存的であることを報告した論文。
●The capacity of particles to increase allergic sensitization is predicted by particle number and surface area, not by particle mass (Nygaard et al. Toxicol Sci 2004)
微小粒子が気道アレルギーの増悪することを示した論文。影響の程度と相関するのが、粒子の投与質量ではなく投与個数や総表面積であることを示唆している。
●Single-walled and multi-walled carbon nanotubes promote allergic immune responses in mice (Nygaard et al. Toxicol Sci 2009)
CNTが気道アレルギーの病態を増悪することを示した論文。
●Repeated pulmonary exposure to single-walled carbon nanotubes exacerbates allergic inflammation of the airway: Possible role of oxidative stress (Inoue et al. Free Radic Biol Med 2010)
CNTが気道アレルギーの病態を増悪することを示した論文。酸化ストレスや樹状細胞(DC)機能との関わりについても言及。
★Nickel Nanoparticles cause exaggerated lung and airway remodeling in mice lacking the T-box transcription factor, TBX21 (T-bet) (Glista-Baker et al. P&FT 2014)
ニッケルナノ粒子の経気道投与による呼吸器への影響に対して、T-betやCCL2が、保護的な役割を果たしていることを示した論文。
＜慢性炎症の結果として(?)起こる肺線維化＞
●Bacterial lipopolysaccharide enhances PDGF signaling and pulmonary fibrosis in rats exposed to carbon nanotubes (Cesta et al. AJRCMB 2010)
LPSの経気道投与が、MWCNT（カーボンナノチューブ）により肺で起こるPDGF産生亢進と線維化を増強することを報告した論文。MWCNTの作用はCB（球形）よりも強かったと結論づけている。
●Differential mouse pulmonary dose and time course responses to titanium dioxide nanospheres and nanobelts (Porter et al. Toxicol Sci 2013)
TiO2 nano-sphereとTiO2 nanobeltについて、体内動態とfibrosis誘発性で比較した論文。先の論文(Hamilton et al. 2009)に関連。
また気になるものがあったら追記します。
SOT2014 @Phoenix Convention Center, AZ, USA
＜以前の関連エントリ＞
・ナノ粒子による生体影響 up to date（2013年11月5日）
・ナノ粒子の生体影響評価・生殖発生毒性評価の問題点（2012年3月30日）
